八月十日，净福寺城守将大石远江守、大石信浓守等人无力抵挡联军的凌厉攻势，只好将年岁尚幼的大石定久养子北条氏照暗杀，并举城投降联军。

担任联军先阵的太田资正所部三千余军势在越过武藏和相模交界处的信浓坂，攻入相模国境内之后，津久井城城主内藤康行在失去外援的情况下只好向联军开城投降。另外，津久井城所囤积的两万石粮草也成了联军的战利品。

在各路联军的强大攻势之下，津久井郡、爱甲郡、高座郡等地也先后被联军夺取。

身在镰仓的足利赖康得知上杉军势如破竹袭来后，当即放弃镰仓府出逃，在逃往小田原城的途中遭遇落武者狩，其首级随后被当地领民以十五贯钱的价格卖给了联军。

攻入相模之后的太田资正更是率部一举击溃了前来抵御联军侵攻的松田盛秀部两千余军势，随后趁胜攻至小田原城外，一路上还焚毁了小田原城周边的所有神社、寺庙、民居。

得知此事后的北条氏政一怒之下将太田资正嫡子太田氏资斩首示众,勒令妹妹长林院出家为尼。

而此时,今川义元才为北条家送来了五百挺铁炮和一千余援军，协助北条家防御小田原城。武田晴信则是送来了一千张弓、一百挺铁炮以及五百余援军进入小田原城协防。

八月十五日，上杉政虎、八条景定于相模高丽寺山设下本阵，并且调度联军将小田原城团团包围起来，并发起了第一波攻击。

但是联军在攻打小田原城的莲池门之际，被以逸待劳的北条军用大量弓矢、铁炮、滚木礌石杀伤，因此损失惨重，无法攻破小田原城外围的总构。

之后，联军各部更是不分昼夜地从四面猛攻，付出了重大伤亡，但是一连打了十多天，小田原城还是岿然不动。

联军各部也是筋疲力尽，以太田城城主佐竹义昭、小田城城主小田氏治等人为首的常陆大名纷纷请求上杉政虎、八条景定就此退兵停战，解除对小田原城的围困。

就连越后上杉家重臣中条藤资、色部胜长等人也以“小田原城易守难攻，我军深入敌后，恐有变，应尽早收兵”为由，接连劝说上杉政虎和八条景定。

可对攻取相模全境志在必得的八条景定，则是坚决不同意参阵诸将退兵停战的请求。他立即告知参阵诸将：“我等大举攻入坂东腹地，自应攻落小田原城，此乃一劳永逸之举。而今坂东诸国皆已望风归降，小田原城只不过是一座孤城而已，不可能坚持太久，眼看马上就要成功，岂能弃之而去？”

随后，八条景定就派遣使者传令联军各部：“小田原城一天未破，师必不还，胆敢言班师者——斩！”